伍家岗地名由来有两种说法：一说伍家岗一名由来并不久，大约在抗日战争以后，因岗上搬来几户姓伍的人家而得名；二说在很久以前，有五户不同姓氏的人家在此处开荒种地而得名。

　　伍家岗区系1亿年前地壳运动隆起的陆地，约在7千万年前形成。考古工作者在其周边地区发现的古遗址及石器、陶器、渔猎工具、兽骨、蚌壳等大量文物说明，这一区域至少在19万年以前就有人类繁衍生息，在七、八千年前就有人类定居。人们生活在原始社会，已将采集、农耕、渔猎等作为获取生活资料的主要方式。
　　夏商时期，伍家岗区一带为古荆州地，西周时为楚国地，秦时属南郡，西汉时为夷陵县属地。东汉建安十三年，即公元208年，魏在今伍家岗区临江坪一带设置临江郡。建安十五年，即公元210年，临江郡改称宜都郡，领宜都（今宜昌）、秭归、枝江、夷道（今宜都）4县。东吴黄武元年，即公元222年改称西陵郡。自晋太康年间，即公元280年至289年，复改称夷陵县地后，伍家岗区一直是古夷陵，今宜昌的一方土地。
　　由于伍家岗区所在的夷陵一带地域位于长江三峡东出口处，“上控巴蜀，下引荆襄”。“夷陵形胜地，高踞楚之中，峡路三巴接，江流九脉通”。“控楚蜀之交带，当水陆之要冲”。“屏山枕滩，地势险要”，所以2 300多年间，“无朝不被兵革”，战事连绵不绝，名称亦更换较多。见诸史册的，有夷陵、西陵、宜州、拓州、陕州（硖州，音xiá）、峡州、彝陵、东湖、宜昌等。历史上使用次数最多，时间最长的，是夷陵和峡州。
　　清雍正十三年，即公元1735年，伍家岗区一带所在的彝陵州改为宜昌府。宜昌一名，由夷陵而来。因为山川形胜，“处之得其宜，化之得其道”，“夷之音略变而为宜”，“宜”下置“昌”，取“理宜昌达”意。
　　1852年以后，川盐运销鄂境，今伍家岗区大公桥、万寿桥一带沿江设立码头和堆货场。公元1876年中英《烟台条约》签订，宜昌辟为通商口岸后，今伍家岗区的大公桥一带成为街市区，胜利一路、万寿桥一带成为商贸市场和宜昌主要的水陆交通门户，美英等外国势力入侵辖区。1923—1925年，英国在辖区建造亚细亚油罐（占地300多平方米，直径21.5米，高15米，供鄂西、四川、云、贵等地用油）。
　　1912年，伍家岗区一带为县城郊区，境内宝塔河，沈家店，临江坪等地为镇。
　　1926年12月，共产党员吴定臣到南乡（今花艳冲至杨岔路一带）开展南乡农民运动，建立党团组织、农民赤卫队，后遭到国民党反动派残酷镇压。
　　1937年底，日本侵略军占领南京之后，国民党政府迁往重庆，宜昌成了西迁转运基地，政府机关和沿海地区的企业经宜昌内迁入川。著名的“宜昌大撤退”就发生在辖区。1938年1月至1940年6月沦陷前，日军对辖区进行了三轮21次大轰炸。1940年6月12日下午4时，日军占领全城，辖区沦陷。日军占领宜昌后，连续五天五夜烧杀抢掠，整个城市破坏殆尽。在沦陷的五年里，辖区人口伤亡近两千人，城区东北部全成废墟。1945年8月18日，国民党军队开进宜昌，9月2日，驻宜日军正式签署投降书，宜昌光复，辖区结束了五年零二个月的沦陷历史。
　　1949年7月16日，人民解放军解放伍家岗区域。1949年7月21日宜昌市成立后，今伍家岗区的大公桥到万寿桥一带划为宜昌市域，属宜昌市第一区（信义镇），其余地区属宜昌县第八区。解放以后，伍家岗区前身为宜昌市城区和陆续由宜昌县划入的市郊区一部分组成。
　　1950年，撤销市辖区建制，废除保甲制，1956年4月，复兴路街道办事处（今大公桥街办）等城区五个街办冠以街名，1960年4月，城区成立3个人民公社，其中胜利公社辖原复兴路、滨江路两个街办区域。1980年8月，城市人民公社改为街道办事处，成立万寿桥街道办事处，辖原胜利公社区域，1974年1月，成立伍家岗街道办事处，辖汉宜路至伍家岗工业区。
　　1950年，武汉至宜昌的汉宜公路修通，伍家岗一带和城区连成一片，1951年，今杨岔路一带划入宜昌市域。1952年，汉宜村由宜昌县划入宜昌市；1956年3月，宜昌县白洋乡联合社，今宝塔河一带划入宜昌市；1958年10月，宜昌县伍家乡的共前、共勤、共强三个农业生产合作社，白洋乡的火光、联丰、旭光、万年、合益五个农业生产合作社划入宜昌市。1961年，除保留伍家乡的共前、共勤、林特场、洋坝蔬菜科研所、水产大队，白洋乡的火光等村外，辖区1958年由宜昌县划入的其他社队退归宜昌县管辖。1970年宜昌专署将宜昌县伍家公社的共强大队、花艳公社的共联、共谊大队等划入宜昌市。1971年宜昌县花艳公社的共升、共和、共同、合益大队，白洋公社的旭光、联丰大队等划入宜昌。至此，原宜昌县的伍家及花艳、白洋公社一带分别划入宜昌市郊后，伍家岗逐步发展成为一个综合工业区和鄂西地区的商贸、交通中心。1975年，伍家、白洋、花艳公社合并组建成新的伍家人民公社辖共前、共勤、共谊、共升、共和、共强、共联、共同、联丰、合益、旭光、火光等12个大队。1984年，土门区土门乡灵宝大队的8个生产队和土门乡车站大队的第一、二、三、十一生产队，天台乡钟家畈大队的第八生产队划入宜昌市郊区。1984年3月，撤销郊区各人民公社，改伍家人民公社为伍家乡。
　　1986年12月13日国务院发出国函[1986]第188号文件，批准成立了宜昌市伍家岗区——一个新兴的县级行政区成立了。伍家岗区成立时，辖宜昌市原万寿桥街道办事处，伍家岗街道办事处，伍家乡。
　　1987年6月8日，大公桥街道办事处成立。1991年3月30日，宝塔河街道办事处成立。2005年，中共湖北省委、省政府确定宜昌市为省域副中心城市。
　　至2009年12月31日，伍家岗区辖大公桥、万寿桥、宝塔河、伍家岗4个街道办事处和1个伍家乡，共35个社区居民委员会，16个行政村。比2008年增加2个社区居委会。